灵武市股票配资www.000000011.com 有望逆转病理性心肌肥大与心肌纤维化 这家公司正在尝试慢性心衰药物治疗新路径

作者:admin    文章来源:未知    点击数:    更新时间:2019-12-28 02:59

  在后来的大量研究中,研究人员逐步找到了铜代谢、铜跨膜转运、如何参与细胞的调控与表达机制,进一步明确了铜离子与心肌细胞修复间的这种相关性的生物学基础。康裕建教授发现,铜离子与心肌细胞修复间的相关性与低氧诱导因子(HIF)相关。

  陈晓钟先生指出,心衰是非常难的领域,制药界把心衰和AZ 并列为高难领域,“因诺生物基于自己30年的基础研究,才敢于挺进这个领域,我们有相当的把握和充分的准备。”

  2017年11月25日,相继横扫美国和欧洲心衰治疗市场后,诺华制药的心衰新药诺欣妥(沙库巴曲缬沙坦钠片)正式在中国上市。诺欣妥是全球首个血管紧张素受体脑啡肽酶抑制剂(ARNI),为射血分数(LVEF)降低的慢性心衰(纽约心脏病协会NYHA II~IV级,LVEF≤40%)患者提供了全新治疗选择。

  勇者的前行等来了好运气。2019年7月FDA修改了心衰终点指南,给予心衰这类致死性疾病患者生活质量改善更多,不再强调全因死亡率改善,而是在药物安全前提下,将患者症状改善作为产品能否上市的主要依据。“这个改变大大的降低了难度,对于正在进行临床试验的因诺生物来说是重大利好。”陈晓钟先生表示。

  康裕建教授决定将铜离子与心肌细胞修复相关性的研究转移到在大型动物上继续开展。2008年,康教授回国,受聘成为华西医院再生医学研究中心主任,逐渐组建起近80人团队灵武市股票配资www.000000011.com,着手包括铜离子与心肌细胞修复相关性在内的细胞机制研究。

  康裕建教授团队在此基础上提出了再生医学的全新理论:人体任何组织都具备自我修复能力。通过重建损伤信号灵武市股票配资www.000000011.com,可以重启组织的自我修复。通过自我修复灵武市股票配资www.000000011.com,达到治疗退行性疾病的目的。对多种老年,慢性缺血性损伤有广泛的应用前景。

  慢性心力衰竭(CHF,简称“慢性心衰”)是由各种病因引起心室充盈和射血功能受损,最终导致心室泵血功能低下的疾病,它是冠心病、高血压、心脏瓣膜病、糖尿病等疾病的严重和终末阶段。这种被称为“心脏病最后战场”的疾病,发病率和致死率都极高,并且预后不良,已经成为目前严重威胁人类健康的疾病之一。

  据估算,我国成年人心衰患病率为0.9%,全国共有超过1000万心衰患者,约50%患者在诊断5年后死亡,致死率是乳腺癌、肠癌等癌症的2~3倍。此外,心衰是引发患者住院的最主要原因,患者平均每年住院2.4次,全球每年花费在心衰上的资金为1080亿美元,其中住院费用占治疗费用的60%-70%。

  不过,康教授研究动物缺血性损伤模型时发现,缺血状态导致了HIF上调,但其下游的铜依赖蛋白表达并没有上调。而这些铜依赖蛋白大部分与血管新生有关,也和纤维化、干细胞归巢相关。一旦补充进足够的铜离子,铜依赖蛋白水平都出现了相应上调,研究人员在缺血性损伤的动物模型上观察到了去纤维化、血管新生、干细胞归巢等生物学现象。

  2019年,沙库巴曲缬沙坦获得欧洲心脏病学会(ESC)心衰协会专家共识,被推荐用于新发心衰及心衰住院患者一线治疗。

  2014年,康裕建教授联合陈晓钟先生开始创立因诺生物,2017年成立北京因诺瑞康生物医药公司(简称“因诺生物”),致力于康教授团队关于重建损伤信号以重启组织自我修复前期研究的成果转化。陈晓钟先生从事临床医疗多年,医药工业领域20多年,对中国医疗行业有深入了解,熟悉资本市场。

  动物器官或许都具有自我修复能力

  “心肌坏死面积不能太小,否则机体自动就修复了;坏死面积也不能过大,否则实验猴会死。”康裕建教授介绍说。没有先例可供参照,构建这样动物模型难度极大。“可靠的动物模型是获得可靠实验结论的基础。”康裕建教授团队耗时3年,试用70多只实验猴以后,终于将动物模型构建起来,并启动干预步骤。研究人员发现,铜离子的介入可以让实验猴损伤区域瘢痕减少20%左右。

  目前,因诺生物正在美国招募射血分数下降型心衰患者,以完成INL1的II期临床试验。“INL1的II期临床试验计划入组200例患者,将在2年内完成,”陈晓钟博士表示,“如果II期临床数据足够好,我们可以直接申请INL1有条件上市。”

  据透露,因诺生物启动了7000万至1.2亿人民币的A 轮融资,资金将主要用于INL1的II期临床试验和团队关键岗位人员扩增。

  恰逢其时的顺势而为恰逢

  同时,因诺生物已经申报INL1的国际多中心临床试验,预计2020年二季度将在国内开展50~100例患者的II期临床试验。此外,因诺生物还计划在近期中发起多项针对心肌纤维化,心肌病理性肥大等临床目前难以解决的致死性心脏疾病的探索性实验。

  上世纪90年初,美国毒理学院院士康裕建教授在一次构建心脏毒理研究动物模型的过程中偶然发现,有几只按照实验设计会死于心衰的小白鼠并没有如期死去,反而出现了存活状况更好的趋势。反复检查和测试实验设计后,康裕建教授发现实验鼠“逆天改命”的原因在于误服了高含铜饲料。

  HIF在上世纪90年代被科学家发现,这些科学家因此获得了2019年诺贝尔生理学或医学奖。HIF是一个机体用于缺氧调控警戒的核蛋白体,当细胞供氧状态正常,HIF会自动代谢掉;一旦感知到细胞缺氧,HIF会进入细胞核,调控DNA表达。试图改善缺氧的状态

  将实验室的研究成果转化成临床应用,是康裕建教授回国一个很重要的目标。不过,从头开始做一款新药的难度甚至是数倍于发生在大药企中的常规新药研发。

  因诺生物为康教授团队前期研究成果构建了复杂的专利壁垒,铜离子重启心肌细胞修复的理论距离成药只差一个合适的递呈分子。多次试验后,团队发现一款与铜代谢相关的罕见病小分子药物在一定剂量之下能够实现铜离子靶向递呈。尽管尚未在国内上市,这款小分子化合物已经过了专利保护期,因诺生物按照新适应症和使用剂量申请了专利,作为代号INL1的在研药物。

  诺欣妥治疗慢性心衰的原理主要是通过抑制肾素-血管紧张素-醛固酮系统(RASS)中的血管紧张素Ⅱ受体和脑啡肽酶(NEP),发挥舒张血管、预防和逆转心血管重构和尿钠排泄等作用。与传统治疗方案并无本质差异,只是效果更加显著。

  作为近10年来上市的唯一一款针对收缩性心衰的新药,诺欣妥甫一上市就显示出成为重磅炸弹的潜质。诺华制药季度财报显示,2017年第二季度诺欣妥销售额达1.1亿美元。此外,Elevatepharm 关于诺欣妥销售额预测显示,2022年诺欣妥的销售额将达48.81亿美元,有望成为心脏病药物市场的Top1。

  由于心衰是多种病因造成的综合征,治疗难度非常大。一个世纪以来,人们尝试了各种方式强化坏死残余心肌细胞收缩和舒张能力,也试着通过增加排尿、扩张血管的办法来减轻病变了的心脏的工作负荷,这些治疗方案虽不完善,却是心衰患者仅有的生命灯塔。

  实际上,传统心衰治疗的“强心、利尿、扩血管”三板斧并不会改善心肌细胞坏死现状,患者只是在稍舒适的身体状态下等待心脏彻底衰竭,并诱发各脏器衰竭和死亡。

  动物模型构建中偶然观察到的心肌细胞修复

  基于扎实的前期研究,心衰新药即将进入II期临床

  团队耗时耗力的前期研究并没有被辜负。目前,美国FDA已经允许因诺生物将这一小分子开展临床试验,“FDA给予我们的研究很高的评价,他们认可了INL1的再生修复机制,除了一个二期临床试验外,还希望我们试用这种药物去修复各种病因造成的心肌细胞损伤。所以史无前例允许我们对所有心脏相关的疾病进行探索性的临床试验。”陈晓钟先生告诉

  进一步解剖实验鼠后,康裕建教授得到一个惊人的发现,这个发现彻底改变了他对于心衰治疗的认知,也成为他一项持续长达30年全新研究的开始。康教授发现,实验鼠坏死的心肌细胞出现了修复。这个发现无疑是颠覆性的,“我们当时就猜测,铜离子或许与心肌细胞修复具有一定相关性。”

  康教授团队碰到的第一个困难是构建符合条件的心肌缺血性损伤动物模型。与传统的心肌缺血再灌注动物模型主要限制心脏供血不同,在心肌缺血性损伤动物模型中,研究者需要准确掌握限制心脏供血的时间和血管分支,让动物心脏特定区域心肌坏死的同时,保障动物稳定存活。

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